Цитокиновый стресс. Влияние на процессы фиброзирования и формирование цирроза печени
Фиброз печени — это прогрессирующий процесс увеличения доли соединительной ткани в печени. На определенном этапе фиброгенеза количественные изменения переходят в качественные, что на клиническом уровне представлено развитием цирротической стадии хронического гепатита. Темпы прогрессирования фиброза во многом определяют прогноз заболевания.
Механизмы повышения общей коллагенопродукции в печени включают повышение удельной продукции коллагена клеткой и увеличение числа коллагенпродуцирующих клеток. Выделяют следующие факторы, влияющие на экспрессию гена коллагенопродукции: ацетальдегид, первичные продукты метаболизма этанола, продукты перекисного окисления липидов, аскорбат и группа из пяти пептидных гормонов, объединяемых названием трансформирующий фактор роста-бета (ТФР-бета).
Количество коллагенпродуцирующих клеток определяется индивидуальным соотношением отдельных цитокинов (ИЛ-1, ФНО-альфа, ТФР-альфа и т.д.). В результате повреждения гепатоцита и развития воспалительной реакции, высвобождаемые цитокииы активируют печеночные сателлитные клетки в миофибробластоподобные клетки.
Действующие субстанции кордицепса, вызывая индукцию синтеза эндогенных антиоксидантных систем, уменьшают уровень продуктов перекисного окисления липидов. Модулирующее воздействие на цитокинопродукцию создает предпосылки для снижения иммуноопосредованной активации сателлитных клеток печени.
J.X. Nan и соавт. (2001) изучали влияние терапии кордицепсом на активность процессов фиброзирования при экспериментальном билиарном циррозе. Авторы анализировали эффекты водного экстракта, экстрацеллюлярного биополимера и интрацеллюлярного биополимера. Введение водного экстракта кордицепса и двух его компонентов сопровождалось снижением уровней АЛТ, щелочной фосфатазы и билирубина. Только введение экстрацеллюлярного биополимера кордицепса снижало уровень оксипролина и гистологическую активность процессов фиброзирования в печени.
Р. Liu и соавт. (1996) показали, что длительная терапия лекарственными грибами постгепатитного цирроза печени, включающая Cordyceps sinensis, сопровождается снижением уровня ламинила и гиалуроновой кислоты в сыворотке крови, что отражает уменьшение активности процессов фиброзирования.
Последние годы много внимания уделяется эндогенному вазодилататору — нитрооксиду (эндотелиальный релакс-фактор — NO). Нитрооксид — сильный вазодилататор эндотелиального происхождения. Доказано, что повышение секреции нитрооксида может значительно способствовать сосудистой гипореактивности к эндогенным вазоконстрикторам. Периферическая вазодилатация, внутриорганный венозный застой, развитие артериовенозных шунтов приводят к снижению эффективного объема циркулирующей плазмы. Развивается тенденция к артериальной гипотонии. В результате возникает стимуляция симпатической нервной системы и повышенная выработка катехоламинов. Снижение почечного кровотока приводит к активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы- Блокада действия NO приводит к значительному снижению системной и органной гипердинамической гемоциркуляции. Гепатотоксические эффекты многих субстанций сопровождаются повышением активности NO-синтетаэы и продукции NO.
В одном из недавних исследований G.L Zhang и соавт. (2002) удалось показать, что полисахариды Ganoderma Lucidum иyгибируют активность NO-синтетазы. Авторы использовали две модели гепатoтоксического повреждения: BCG-индуцировaнную гепатотоксичность и сочетанное введение BCG и комплекса провоспалительных цитокинов (ФНО-альфа, ИНФ-альфа, ИЛ-1 бета, ИНФ-гамма). Гепатотоксические эффекты сопровождались повышением активности NO-cинтетазы и продукции NO. Авторы полагают, что один из возможных механизмов гепатопротекторного эффекта Ganoderma Lucidum является нигибирование активности NO-синтетазы. Важнейшими благоприятными последствиями снижения уровня NO являются уменьшение активности процессов свободно-радикального окисления, снижение гепатотоксичного воздействия основного патологического процесса и уменьшение выраженности гипердинамической гемоциркуляции.
Другой механизм гепатотоксического воздействия и последующего фиброзирования связан с повышением активности бета-глюкуронидазы. Считается, что активность этого фермента сопряжена со степенью повреждения печени при СС14-индуцированном циррозе. Экстракт Ganoderma Lucidum ингибировал бета-глюкуронидазную активность. Это действие связано с эффектами эфирной фракции гриба, в частности, с гано-дереновой кислотой А. (Kim D.H. и соавт. 1999).
E.J. Park и соавт, (1998) изучали антифибротический эффект полисахаридов, экстрагированных из Ganoderma Lucidum. Два разных метода экстракции сопровождались различным эффектом. В первом случае авторам удалось добиться снижения содержания коллагена в печени без изменення биохимических параметров крови. Во втором случае, изменив метод экстрагирования, было выявлено снижение уровня биохимических маркеров цитолиза (АЛТ, ACT) и холестаза (щелочной фосфатазы и билирубина) на фоне терапии. Положительные биохимические изменения также сопровождались уменьшением фиброза. В этом же исследовании не удалось выявить позитивного влияния Glycyrrhizin (глициризина солодки, используемого для комплементарной терапии хронического гепатита) на процессы фиброзирования, а изменения биохимических показателей не достигли статистической значимости.